中國科學家提出決定細菌大小的全新公式

一個挑戰學術權威“指路牌”的樣本

前不久，一則中國科學家挑戰兩大法則提出全新公式的消息，在微生物圈泛起波瀾，引發關注。

這是中國科學院深圳先進技術研究院、深圳合成生物學創新研究院研究員劉陳立帶領科研團隊，歷時多年以大腸桿菌為模式生物，揭秘細菌大小的決定因素，推導出全新的個體生長分裂方程，修正了該領域原有的兩大生長法則。

今年5月，這一成果的學術論文已由國際學術期刊《自然·微生物學》發表，其中提到，該成果給合成生物學領域生命體理性設計提供了建構基礎原理。那么，這一成果究竟有多大意義，科研團隊在挑戰傳統法則的過程中又經歷了什么，記者采訪了劉陳立團隊。

傳統法則

細菌，是自然界分布最廣、個體數量最多的單細胞生命體。從發酵酸奶的乳酸菌，到生產胰島素的大腸桿菌，可以說，細菌充斥于人類生活和科學研究的方方面面。

當然，如同人類肉眼可見的其他生物一樣，細菌也是有大有小的。

劉陳立告訴記者，每種細菌有著各式各樣的可遺傳繼承的大小，這些微小細胞的體積有時可以相差百萬千萬倍：從0.3微米長的專性胞內病源菌支原體，到600微米長的刺尾鯛腸道內共生菌費氏刺骨魚菌，再到生長在納米比亞海邊肉眼可見的1毫米長的納米比亞嗜硫珠菌。

當然，較大的細菌是極少數的，大多數已知細菌的直徑在0.4-2微米之間，長度在0.5-5微米之間。劉陳立說，長期以來，細菌的大小，一直是細菌分類學中一個不可缺少的性狀，同時特定的大小使得細菌更能適應其生存環境。

過去100年來，生物學家一直想知道，究竟是什么決定了細胞的大小。在近代，雖然科學家知道了大部分控制細菌細胞周期和細胞分裂的分子，但人們仍然不知道細菌細胞的大小是如何確定的。

上世紀50年代，美國科學家發現“細菌細胞長得越快，細胞就越大”。更為重要的是，這一研究突破性地用一個數學公式，描述了細菌細胞生長速度和細胞大小之間的定量關系。

簡單來說，只要知道細胞生長的快慢，就可以準確推斷出細胞的大小，反之亦然。這一公式后被稱為“SMK生長法則”。

那么，細胞大小和生長速度之間，為什么會存在這樣的關系?

1968年，另一位科學家在《自然》雜志上發表了他的觀點。這位科學家認為，細胞的大小，決定了細胞內DNA何時開始新一輪復制。當細胞進入復制階段時，細胞大小和復制起點數的比值是恒定不變的。

后來，這一比值被學界稱為“起始質量”。劉陳立說，由于細胞是指數生長，“起始質量”及時間周期恒定，因此分裂時細胞的大小，和生長速率的指數次方成正比。

這一觀點很好地契合了“SMK生長法則”，回答了“細菌大小是怎么決定的”這一基礎科學問題，被稱為“恒定起始質量假說”。

此后，這兩個統治了學術界半個世紀的生長法則環環相扣，就像科研道路上的“指路牌”一樣，在這一領域樹立權威60多年，多年來許許多多的研究，在兩大法則的指引下開展。

一測三年

當然，在過去半個多世紀里，有一些研究團隊曾對這兩個法則的準確性提出質疑，但由于缺乏系統全面的實驗數據，相關結論并未引起領域內大部分研究人員的重視。

“要想修正主流細胞生長法則，必須要確保實驗數據完整的覆蓋度，以及高度的可重復性。”劉陳立說。

他帶領團隊潛心3年多研究，對兩大法則進行了系統性重復實驗。

據此次成果論文的第一作者、中國科學院深圳先進技術研究院鄭海博士介紹，通常情況下，此類研究會選取1種或少數幾種培養基，而他們選擇了超過30種的培養基開展實驗。

“我們采用早晚輪班制，對細胞的生長狀態進行實時監控，以確保每次取樣都是在細胞穩定狀態下進行。”鄭海告訴記者，在低生長速率條件下，完成一次實驗所需時間長達一周，而為確保數據可靠，實驗還需要重復，重復次數多的超過9次。

也因此，這次實驗成了迄今為止類似研究工作中，選用培養基種類最多、覆蓋生長速率范圍最廣的一次。

鄭海說，帶著極大的耐心和嚴謹的態度，科研團隊最終發現，原有的兩大法則并不準確，被奉為經典的“指路牌”，可能將相關領域的研究引向了“偏離的方向”。

“雖然生長速度越快，細胞越大，但二者之間的關系，并不符合SMK生長法則的預期。”劉陳立說。

按照法則描述，無論細胞生長快慢，一旦達到“起始質量”，就應該開始新一輪的DNA復制，然而，劉陳立團隊卻在實驗中觀察到，細菌細胞沒有遵循假說，不同培養條件下，“起始質量”有高有低。

“如果兩大法則并不準確，那么細菌的大小又是由什么來決定的呢?”

“我們能否修正‘指路牌’呢?”

帶著這些疑問，劉陳立團隊一測就是3年。

新方程出爐

“要和數據待在一起，揣摩它。”這是劉陳立向團隊成員提的要求。

這句話，也可以用來描述大量科研實驗數據背后的量化關系，科研團隊在實驗數據分析的過程中，最終推演出一個全新且適用于不同生長速率條件的“個體生長分裂方程”。

劉陳立說，這個新方程，統一了不同生長速率條件下的細菌細胞周期調控機制，這一定量公式的提出，也使得細菌個體大小、生長速率等自然現象，具有了一定的可預測性。

比如說，一旦得知細菌生長速率和DNA復制周期，科學家便可根據公式，準確預測出細菌的大小。

“分裂方程為研究人員提供新的研究范式和思維方法，解答了細菌細胞大小和DNA復制周期以及生長速度之間的關系，并具有廣泛的應用價值。”劉陳立說。

至此，科研團隊的探索并未停止。

這個新方程，對理解細菌細胞周期的控制機制又有什么意義?在“個體生長方程”的約束下，科研團隊對細菌細胞分裂的控制機制進行了探討，并提出一個全新的分子機制假說——存在一種“分裂許可物”，它與“細胞生長”和“染色體復制分離”相關。當它積累達到一定閾值時，細胞就會分裂。

在此基礎上，劉陳立團隊建立了相應的數學模型，進一步的實驗，確實驗證了理論預測。

對于人類社會，很難說，一個新方程的出爐，究竟意味著什么。

在物理世界，“伯努利方程”指導了飛機的設計，“阿基米德浮力定律”推動了潛艇的面世，“牛頓第二定律”則是人類得以翱翔太空的理論基石。

那么，合成生物學領域的方程呢?

劉陳立告訴記者，合成生物學的終極目標，就是在生物世界實現理性設計、改造形式或者創造形式，以滿足人類不同的需求。

如今這個研究成果，再次證實了定量的思維方法在生命科學研究中的重要性。劉陳立說：“我們找到的每一個運行規律，都是試圖找到可用于指導設計、改造、重建生命形式的‘圖紙’。”

在他看來，此次對細菌個體細胞相關定量規律和法則的基礎科學問題研究，對人類揭示并理解生命體內在原理提供了重要的參考依據，這次研究也有助于未來合成生物學領域的理性設計和建構，以滿足抗生素替代等更多“讓人腦洞大開”的應用需要。(邱晨輝)

關鍵詞： 科學家