人類大腦的電路包含1000多億個神經元，每個神經元通過成千上萬的突觸連接跟其他神經元相連進而形成了一個三磅重的器官，其復雜性遠遠超過其無數部分的總和。然而近年來，成像、測序和計算技術的變革性進展為真正以分子和細胞成分的分辨率繪制人腦圖提供了可能。

雖然這一最終目標仍有待實現，但研究人員已經穩步推進了一項規模較小但同樣重要的工作：繪制小鼠大腦圖譜。

在《自然》的一個特刊中，加州大學圣地亞哥分校的研究人員跟全美各地的同事一起在論文集中描述了他們的進展。其中兩篇由加州大學圣地亞哥分校的科學家擔任高級作者的論文，其進一步完善了小鼠大腦關鍵區域內的細胞組織，更關鍵的是，完善了為這些腦細胞提供功能和目的的轉錄組、表觀基因組和調節因素的組織。

表觀基因組學中心主任、加州大學圣地亞哥分校醫學院細胞和分子醫學教授、加州大學圣地亞哥分校路德維希癌癥研究所成員Bing Ren博士表示：“為了真正了解大腦的功能并從這些知識中開發新的藥物和療法來改善人類的生活和健康，我們需要看到并量化大腦的結構、組織和功能，直至單細胞水平。”

計算神經DNA動力學實驗室主任、加州大學圣地亞哥分校認知科學系副教授Eran A. Mukamel博士對此也表示同意，他說道：“深度和特異性是至關重要的。我們想要一個全面的大腦零件清單，不僅包括神經元的位置和連接，還包括賦予它們專門身份的分子和表觀遺傳指紋。”

基因調控元素

自2006年以來，國際上一直在努力創建一個小鼠大腦的三維圖譜，小鼠大腦約有豌豆那么大，由約800萬到1400萬個神經元和膠質細胞組成。盡管小鼠大腦不是人類大腦的縮影，但它已被證明是研究許多人類大腦功能、疾病和精神障礙的強大模型，部分原因是負責構建和操作人類和嚙齒動物器官的基因有90%是相同的。

據悉，研究論文資深作者Ren、同事和表觀基因組學中心的合作者專注于創建小鼠大腦中的基因調控元素圖譜。小鼠大腦是進化過程中最年輕的區域，支持高級感官知覺、運動控制和認知功能。

最近對小鼠和人類大腦的調查顯示雖然，大腦包含數百種分布在不同區域的神經細胞類型，但轉錄調控程序--負責每個細胞的獨特基因表達模式的方向以及由此產生的身份和功能--仍然未知。

Ren的團隊探測了來自成年小鼠大腦45個位置的80多萬個細胞核的可接觸染色質--染色體的東西，然后利用這些數據繪制了160種不同細胞類型中4918個候選順式調控DNA元件的狀態。順式調控元素是非編碼DNA的區域，調節相鄰基因的轉錄(將一段DNA復制成RNA)。

他們發現，不同類型的神經元位于小鼠大腦的不同區域，其空間分布和功能的特異性跟每個細胞類型內獨特的順式調控DNA元件組相關并可能由其驅動。事實上，由Ren團隊確定的一些細胞類型特異性元素被獨立證明足以驅動小鼠大腦中特定亞類神經元的報告基因表達。

令人驚訝的是，研究人員繪制的大多數小鼠大腦順式調控元素在人類基因組中都有同源或類似的序列，可能作為調控元素，因此可以用來注釋參與人類腦細胞類型規范的基因調控元素。

Ren表示，這些發現為全面分析包括人類在內的哺乳動物大腦的基因調控程序提供了基礎并可協助解釋導致人類各種神經系統疾病和性狀的非編碼風險變異。

轉錄組和表觀基因組元素

每個細胞或細胞群都會產生獨特的RNA轉錄物模式--從DNA轉錄的RNA鏈為指導和維持生命的蛋白質傳達遺傳指令。據估計，每秒鐘在哺乳動物細胞內發生數百萬個化學反應。這種復雜性再加上描述基因、脂肪、蛋白質、糖和細胞生物學中其他參與者功能的數據集不斷增加，使得了解大腦如何組織和運作的努力變得復雜。

Mukamel及其同事匯集了先進的測序技術以專注于小鼠初級運動皮層--一個對運動至關重要的大腦區域。他們生成了50多萬個轉錄組和表觀基因組--所有RNA分子和DNA修飾的全面列表，使每個小鼠腦細胞都是獨一無二的。

通過利用新的計算和統計模型，他們創建了小鼠初級運動皮層中56種神經細胞類型的多模態圖譜以全面描述它們的分子、基因組和解剖學特征。

Mukamel表示，這項研究表明，每個腦細胞都有一個協調的基因表達和表觀遺傳調控模式，這可以使用不同的測序技術高保真地識別。就像一個人有特征性的筆跡、面部特征、發聲模式和個性特征一樣，研究人員發現運動皮層中的細胞類型的RNA和DNA特征將每個細胞跟它的鄰居區分開來。

Mukamel稱，正如我們人類的個性有助于我們社區的力量和多樣性一樣，大腦回路中獨特的基因表達和調控模式支持一個高度多樣化的細胞網絡，具有專門的作用和相互依賴的功能。

Mukamel表示，通過結合來自數量空前的細胞的表觀基因組和轉錄組數據，這項研究展示了單細胞測序技術全面繪制腦細胞類型的潛力--這一經驗將有助于理解人類大腦中更為復雜的電路。

關鍵詞： 小鼠 小鼠大腦圖譜 科學 復雜性